Preguntas frecuentes sobre los objetivos subrogados en oncología: oportunidades, trampas y el camino a seguir

 

Frequently asked questions on surrogate endpoints in oncology-opportunities, pitfalls, and the way forward

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00403-6/fulltext

El artículo aborda el uso creciente de objetivos subrogados en oncología, como la tasa de respuesta (OR, reducción del tumor) o la supervivencia libre de progresión (SLP) o de enfermedad (SLE), en lugar de resultados clínicos como la supervivencia global (OS) o la calidad de vida (QoL). Aunque estos objetivos permiten obtener resultados más rápidamente y acelerar la aprobación de fármacos, solo el 23% tiene una correlación fuerte con la OS. Esto puede llevar a la aprobación de medicamentos que no mejoran la supervivencia ni la QoL de los pacientes.

El artículo diferencia entre objetivos subrogados a nivel individual y de ensayo. Algunos, como la respuesta patológica completa (pCR), predicen mejores resultados para pacientes, pero no garantizan beneficios poblacionales. Aunque reducir los tiempos de ensayos y costos es ventajoso, confiar en estos objetivos sin validación adecuada puede ser engañoso.

Se recomienda validar rigurosamente los objetivos subrogados antes de utilizarlos para aprobaciones de fármacos, y realizar ensayos clínicos que evalúen tanto objetivos subrogados como clínicos. Además, sugiere renombrar la supervivencia libre de progresión (PFS) para evitar malentendidos y medir directamente la QoL en los estudios.

 Aquí 15 las preguntas que el artículo trata de contestar:

1.      ¿Cómo se definen los diferentes objetivos subrogados en los ensayos oncológicos?

Los objetivos subrogados se definen de manera diferente en los ensayos oncológicos según el entorno: curativo (neoadyuvante/adyuvante) o avanzado/metastásico. En ensayos avanzados, los objetivos incluyen tasas de respuesta tumoral y medidas de tiempo a eventos como la supervivencia libre de progresión (PFS).

2.      ¿Cómo se validan los objetivos subrogados?

La validación implica demostrar que los objetivos subrogados predicen de manera confiable la supervivencia global (OS) o la calidad de vida (QOL). Se requiere una correlación sólida entre el subrogado y los resultados clínicos importantes para ser considerado válido.

3.      ¿Cuál es la diferencia entre un subrogado a nivel de paciente y uno a nivel de ensayo?

Los subrogados a nivel de paciente predicen el beneficio clínico individual, mientras que los subrogados a nivel de ensayo predicen el beneficio en un grupo de pacientes dentro del ensayo. No siempre la validez a nivel de ensayo se traduce en beneficios individuales.

4.      ¿Cuáles son los beneficios potenciales de usar objetivos subrogados?

Los objetivos subrogados permiten una aprobación más rápida de fármacos, ya que los resultados se pueden obtener antes que los puntos finales clínicos tradicionales, como la OS. Sin embargo, conllevan riesgos si no predicen de manera confiable resultados relevantes para los pacientes.

5.      ¿Estamos sobreutilizando y confiando demasiado en los objetivos subrogados para aprobaciones regulatorias?

Existe preocupación sobre el creciente uso de objetivos subrogados para aprobaciones aceleradas, lo que podría llevar a la aprobación de tratamientos sin comprobar si mejoran la OS o la QOL.

6.      ¿Deberíamos considerar los objetivos subrogados de manera diferente en el entorno adyuvante?

En entornos adyuvantes, se debe tener más precaución con los objetivos subrogados, ya que el objetivo es la curación. Extrapolar subrogados de entornos avanzados a curativos puede ser problemático.

 

7.      ¿Por qué la PFS no se correlaciona con la OS?

La PFS mide el retraso en la progresión tumoral, pero no garantiza una mejora en la OS debido a factores como la terapia posterior o la naturaleza de la enfermedad.

 

8.      ¿Por qué los reguladores siguen confiando en la PFS?

A pesar de sus limitaciones, la PFS sigue siendo utilizada porque permite la aprobación acelerada de tratamientos, brindando acceso temprano a nuevos fármacos, aunque se reconoce la necesidad de ensayos confirmatorios basados en OS.

9.      ¿Los pacientes y el público entienden correctamente la PFS?

La supervivencia libre de progresión (PFS) suele ser mal entendida por pacientes y el público. A menudo se asume que cualquier retraso en la progresión del tumor implica una mejora en la supervivencia global (OS), lo cual no siempre es cierto. Esto puede llevar a expectativas poco realistas sobre los beneficios de un tratamiento.

10.  Si el objetivo es la OS o un subrogado validado, ¿podemos confiar en los resultados?

Si el objetivo principal de un ensayo es la supervivencia global (OS) o un objetivo subrogado que ya ha sido validado, los resultados son más confiables. Sin embargo, es esencial que el subrogado esté respaldado por evidencia sólida para asegurar que se correlaciona adecuadamente con la OS.

1.  ¿Cuál es el camino a seguir?

El camino a seguir implica mejorar la comprensión y validación de los objetivos subrogados. Se requiere un enfoque más cauteloso en la aprobación de fármacos basados en objetivos subrogados, junto con ensayos confirmatorios sólidos. Además, es importante educar a los pacientes y al público para que comprendan mejor las limitaciones y los beneficios reales de los diferentes objetivos.

12.  ¿Qué nivel de fuerza en la subrogación se requiere para una aprobación acelerada versus una aprobación regular?

Para una aprobación acelerada, se requiere un nivel moderado de subrogación, lo que significa que el objetivo subrogado debe mostrar una correlación aceptable con la supervivencia global (OS), aunque no sea perfecta. En contraste, para una aprobación regular, se necesita una evidencia más sólida y robusta que demuestre una correlación directa y fuerte entre el objetivo subrogado y los resultados clínicos significativos, como la OS o la calidad de vida (QOL).

13.  Heterogeneidad de la validez de los objetivos subrogados: ¿podemos extrapolar de un contexto a otro?

La validez de los objetivos subrogados puede variar significativamente según el entorno clínico. Extrapolar un objetivo subrogado validado en un contexto (como el tratamiento de cáncer metastásico) a otro (como el entorno adyuvante) puede ser problemático. La heterogeneidad en la respuesta de los pacientes y las diferencias en los objetivos del tratamiento dificultan la aplicación universal de un subrogado, lo que requiere validación específica para cada entorno.

14.  ¿Cuál es la fuerza de la correlación para la PFS, el objetivo subrogado más utilizado en ensayos de cáncer avanzado?

La correlación entre la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) varía significativamente en los ensayos de cáncer avanzado. Aunque la PFS es ampliamente utilizada como objetivo subrogado, su correlación con la OS es a menudo débil o moderada. En algunos casos, un retraso en la progresión del tumor no necesariamente se traduce en una mejora significativa en la supervivencia global, lo que pone en duda su validez como un indicador fiable de beneficios clínicos en ciertos tipos de cáncer.

15.  ¿La PFS se correlaciona con la calidad de vida (QOL)?

La correlación entre la supervivencia libre de progresión (PFS) y la calidad de vida (QOL) no es consistente. Aunque la PFS mide el tiempo en que un tumor no progresa, esto no garantiza mejoras en la calidad de vida de los pacientes. De hecho, algunos tratamientos pueden prolongar la PFS sin mejorar o incluso empeorar la QOL debido a efectos secundarios o la toxicidad del tratamiento. Por lo tanto, la PFS por sí sola no es un buen indicador de los beneficios en la calidad de vida de los pacientes.