METAANÁLISIS: Beneficio de Supervivencia Asociado con la Participación en Ensayos Clínicos de fármacos antitumorales

 

Con mucha frecuencia se repite que la mejor opción para un paciente en oncología es la participación en un Ensayo Clínico. JAMA (20 mayo 2024) ha publicado un amplio metaanálisis para responder a la pregunta si la participación de pacientes en ensayos clínicos de cáncer se asocia con un mayor beneficio de supervivencia en comparación con la atención rutinaria. Adjuntamos un resumen de los datos en español, que son muy sugerentes.

Pero por su interés adjuntamos traducido el editorial del propio JAMA por investigadores y oncólogos de la Queen’s University de Kingston (Ontario, Canadá):

METAANÁLISIS

EDITORIAL JAMA

 

Participantes en estudios y Resultados que importan en Ensayos Clínicos de Cáncer.

Brooke E. Wilson, MBBS; Elizabeth A. Eisenhauer, MD; Christopher M. Booth, MD

Editorial JAMA 20 mayo 2024

Los ensayos clínicos aleatorizados (RCTs) determinan la eficacia de los nuevos tratamientos contra el cáncer y guían los cambios en la práctica clínica. Aunque el papel de los RCTs en generar conocimiento es aceptado universalmente, los beneficios de participar en estos ensayos para los pacientes individuales están en debate. El efecto del ensayo incluye los beneficios potenciales del nuevo tratamiento (efecto del tratamiento) y los beneficios potenciales de participar en el ensayo en sí (efecto de la participación). Los beneficios del efecto del tratamiento solo se ven en pacientes del grupo experimental superior al tratamiento estándar, mientras que el efecto de la participación puede ser experimentado por los participantes en ambos grupos.

En un metaanálisis de Iskander et al., se exploró si existe un efecto de participación en los RCTs de cáncer. El análisis incluyó 85 comparaciones de resultados entre participantes y no participantes de ensayos tratados con la misma intervención. La participación en un ensayo clínico se asoció con un menor riesgo de mortalidad (razón de riesgo no ajustada, 0.76 [95% CI, 0.69-0.82]). Sin embargo, cuando se restringió el análisis a estudios de alta calidad que ajustaban por factores de confusión, el efecto de la participación desapareció (razón de riesgo ajustada, 0.91 [95% CI, 0.80-1.05]); esta diferencia de supervivencia también desapareció al considerar el sesgo de publicación.

El efecto de la participación podría surgir si las diferencias en la calidad de la atención (estructura y proceso) en un RCT se traducen en mejores resultados. Aunque los resultados no ajustados del estudio podrían interpretarse como apoyo a un efecto de participación, las diferencias desaparecen tras ajustar por factores de confusión, indicando que los pacientes en ensayos clínicos son diferentes de aquellos en la práctica rutinaria. Estos pacientes son generalmente más jóvenes, más sanos, tienen menos comorbilidades y provienen de grupos socioeconómicos más altos, lo que explica el efecto de la participación. Este hallazgo sugiere que la visión de que "un ensayo clínico es la mejor opción de tratamiento" puede ser una narrativa falsa.

Las diferencias entre pacientes en ensayos y en la práctica clínica generan diferencias en resultados, conocida como la brecha de eficacia-efectividad, que puede influir en las discusiones pronósticas entre oncólogos y pacientes. Por ejemplo, los RCTs en cáncer colorrectal metastásico reportan una supervivencia media de 3 años, mientras que en la práctica rutinaria es de 18 meses. Estas diferencias son importantes para los pacientes y tienen implicaciones para las medidas de costo-efectividad y decisiones de reembolso basadas en los resultados de los ensayos clínicos.

La falta de un efecto de participación no disminuye la importancia de los RCTs en identificar mejores terapias, pero apoya diseños de ensayos más pragmáticos. Invertir en RCTs es valioso en varios dominios: permiten aislar el efecto del tratamiento, guían la toma de decisiones clínicas, informan la evaluación de tecnologías sanitarias, y mejoran los resultados a nivel poblacional. Además, los centros intensivos en investigación tienen mejores resultados para todos los pacientes, posiblemente debido a una cultura de calidad de atención.

Los pacientes se unen a los RCTs con la esperanza de un mejor resultado personal y el deseo de ayudar a futuros pacientes. Sin embargo, también existen riesgos potenciales para los participantes más allá de la toxicidad clínica, como la carga de pruebas y procedimientos del ensayo en su calidad de vida y posibles diseños defectuosos de los ensayos que afectan el estándar de cuidado o el acceso a terapias adecuadas tras la progresión.

Los futuros pacientes pueden verse perjudicados si los ensayos que cambian la práctica se basan en objetivos principales que no son subrogados válidos para los resultados que más importan (es decir, vivir más y mejor), si el tamaño del efecto es muy pequeño (y podría desaparecer con la brecha de eficacia-efectividad) y/o si los resultados del ensayo se presentan con "giro". Aunque hay muchos RCTs contemporáneos de alta calidad que identifican importantes ganancias de supervivencia para los pacientes, el diseño de los ensayos se ha desplazado en los últimos años hacia el uso de objetivos finales primarios no relacionados con la supervivencia (generalmente no validados) y/o tamaños de efecto pequeños. Estos objetivo finales alternativos se centran en mediciones del tumor en lugar de la supervivencia general o la calidad de vida; aunque esto a veces puede ser apropiado, la comunidad oncológica “…debe evitar la tentación de medir lo que podemos contar en lugar de medir lo que importa”.

Finalmente, debemos reconocer las fuerzas financieras que moldean la atención y la investigación del cáncer. La industria farmacéutica financia ahora más del 90% de los RCTs de terapias sistémicas. Aunque muchos avances significativos en el tratamiento provienen de RCTs liderados por la industria farmacéutica, la industria ahora controla la agenda de investigación. La industria farmacéutica es el sector industrial más rentable del planeta; los medicamentos oncológicos son grandes contribuyentes a estos ingresos, ya que la industria se ha desplazado masivamente al desarrollo de medicamentos contra el cáncer. Además de financiar ensayos, la industria farmacéutica también apoya a los clínicos, redes de investigación, organizaciones de pacientes, grupos de defensa e incluso hospitales, creando una red compleja de incentivos que no necesariamente están alineados con las necesidades de los pacientes y la sociedad. Para que los RCTs respondan a preguntas que importan a los pacientes, es necesario una reinversión significativa en los grupos cooperativos de ensayos académicos por parte de los financiadores gubernamentales y los pagadores del sistema de salud.

Aunque hay muchas razones para fomentar la participación de los pacientes en los RCTs de cáncer, el estudio de Iskander et al. demuestra que la toma de decisiones entre paciente y oncólogo no debe verse influenciada por la noción de que la participación en el ensayo por sí sola proporciona beneficios. Como también se describe en este número por Shalowitz y Miller, el mantra de que “la participación en ensayos es la mejor opción de tratamiento” necesita ser retirado. Este argumento es particularmente problemático para los pacientes cercanos al final de la vida que de otra manera podrían optar por centrarse en el cuidado paliativo y el manejo de síntomas, pero sienten la presión familiar y social de “seguir luchando”.

Los RCTs bien diseñados deben seguir siendo la piedra angular de los avances en la atención del cáncer. Los diseños pragmáticos de ensayos que aborden las preguntas que más importan a los pacientes e incluyan a pacientes que sean más representativos de la población general proporcionarán un mayor acceso a los RCTs para aquellos que deseen participar, permitirán a los investigadores responder preguntas más rápidamente y reducirán la brecha de eficacia-efectividad. Los ensayos deben considerar cuidadosamente los objetivos seleccionados para asegurar que, cuando sea posible, la supervivencia general y la calidad de vida se prioricen sobre las medidas subrogadas. Para maximizar los recursos invertidos en investigación, honrar los esfuerzos de los participantes en ensayos y mejorar la atención para la próxima generación, la comunidad oncológica debe asegurarse de que estamos llevando a cabo RCTs bien diseñados que evalúen e informen sobre los resultados que importan a los pacientes.

 

Beneficio de Supervivencia Asociado con la Participación en Ensayos Clínicos de fármacos antitumorales

Revisión Sistemática y Meta-análisis

Renata Iskander, MSc; Hannah Moyer, MSc; Karine Vigneault, BSc; Salaheddin M. Mahmud, MD, PhD; Jonathan Kimmelman, PhD

INTRODUCCIÓN: Muchos investigadores clínicos en cáncer consideran que los ensayos clínicos ofrecen una mejor atención para los pacientes en comparación con la atención clínica rutinaria. Sin embargo, aún no ha surgido evidencia definitiva de un beneficio clínico derivado de la participación en ensayos (en adelante referido como el efecto de participación).

OBJETIVO Realizar una revisión sistemática y un meta-análisis de la evidencia que examina si la participación de pacientes en ensayos clínicos de cáncer se asocia con un mayor beneficio de supervivencia en comparación con la atención rutinaria.

METODOLOGÍA: FUENTES DE DATOS Los estudios se encontraron a través de PubMed y Embase (del 1 de enero de 2000 al 31 de agosto de 2022), así como mediante búsquedas de citaciones hacia atrás y hacia adelante. Se incluyeron estudios que comparaban la supervivencia global de los participantes en ensayos y los pacientes con atención rutinaria. EXTRACCIÓN Y SÍNTESIS DE DATOS La extracción de datos y la evaluación de la calidad metodológica fueron completadas por 2 codificadores independientes utilizando el software Covidence. Los datos se agruparon utilizando un modelo de efectos aleatorios y se analizaron en función de la calidad de la comparación entre los participantes en ensayos y los pacientes con atención rutinaria (es decir, el grado en que los estudios controlaron el sesgo y los factores de confusión). PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS La razón de riesgo (HR) para la supervivencia global de los participantes en ensayos frente a los pacientes con atención rutinaria.

RESULTADOS Se incluyeron treinta y nueve publicaciones, que comprenden 85 comparaciones entre los participantes en ensayos y los pacientes con atención rutinaria. El meta-análisis reveló un beneficio de supervivencia global estadísticamente significativo para los participantes en ensayos (HR, 0.76 [IC 95%, 0.69-0.82]) cuando se agruparon todos los estudios, independientemente del diseño o la calidad. Sin embargo, los beneficios de supervivencia disminuyeron en subconjuntos de estudios que igualaron a los participantes en ensayos y a los pacientes con atención rutinaria según los criterios de elegibilidad (HR, 0.85 [IC 95%, 0.75-0.97]) y desaparecieron cuando solo se agruparon estudios de alta calidad (HR, 0.91 [IC 95%, 0.80-1.05]). También desaparecieron cuando las estimaciones se ajustaron por el posible sesgo de publicación (HR, 0.94 [IC 95%, 0.86-1.03]).

CONCLUSIONES Muchos estudios sugieren un beneficio de supervivencia para los participantes en ensayos de cáncer. Sin embargo, estos beneficios no se detectaron en estudios que utilizaron diseños que abordaban importantes fuentes de sesgo y factores de confusión. Los resultados agrupados de estudios de alta calidad no son consistentes con un efecto beneficioso de la participación en ensayos por sí sola

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Participants in Studies and Outcomes that Matter in Cancer Clinical Trials

Authors: Brooke E. Wilson, MBBS; Elizabeth A. Eisenhauer, MD; Christopher M. Booth, MD

Editorial: JAMA, May 20, 2024

Randomized clinical trials (RCTs) determine the efficacy of new cancer treatments and guide changes in clinical practice. While the role of RCTs in generating knowledge is universally accepted, the benefits for individual patients participating in these trials are debated. The trial effect includes the potential benefits of the new treatment (treatment effect) and the benefits of participating in the trial itself (participation effect). The treatment effect benefits only patients in the experimental group receiving the superior treatment, while the participation effect can be experienced by participants in both groups.

In a meta-analysis by Iskander et al., the existence of a participation effect in cancer RCTs was explored. The analysis included 85 comparisons of outcomes between trial participants and non-participants treated with the same intervention. Participation in a clinical trial was associated with a lower risk of mortality (unadjusted hazard ratio, 0.76 [95% CI, 0.69-0.82]). However, when the analysis was restricted to high-quality studies that adjusted for confounding factors, the participation effect disappeared (adjusted hazard ratio, 0.91 [95% CI, 0.80-1.05]); this survival difference also disappeared when considering publication bias.

The participation effect might arise if differences in the quality of care (structure and process) in an RCT translate into better outcomes. Although the unadjusted results could be interpreted as supporting a participation effect, the differences disappear after adjusting for confounding factors, indicating that trial patients differ from those in routine practice. Trial patients are generally younger, healthier, have fewer comorbidities, and come from higher socioeconomic groups, explaining the participation effect. This finding suggests that the notion that “a clinical trial is the best treatment option” may be a false narrative.

Differences between trial patients and those in clinical practice lead to differences in outcomes, known as the efficacy-effectiveness gap, which can influence prognostic discussions between oncologists and patients. For example, metastatic colorectal cancer RCTs report a median survival of 3 years, while in routine practice it is 18 months. These differences matter to patients and have implications for cost-effectiveness measures and reimbursement decisions based on trial results.

The lack of a participation effect does not diminish the importance of RCTs in identifying better therapies but supports more pragmatic trial designs. Investing in RCTs is valuable in various domains: they allow isolation of the treatment effect, guide clinical decision-making, inform health technology assessment, and improve population-level outcomes. Additionally, research-intensive centers achieve better outcomes for all patients, possibly due to a culture of high-quality care.

Patients join RCTs with the hope of a better personal outcome and the desire to help future patients. However, there are also potential risks for participants beyond clinical toxicity, such as the burden of trial tests and procedures on their quality of life and possible trial designs that affect the standard of care or access to appropriate therapies after progression.

Future patients may be harmed if practice-changing trials are based on primary endpoints that are not valid surrogates for outcomes that matter most (living longer and better), if the effect size is very small (and could disappear with the efficacy-effectiveness gap), and/or if trial results are presented with spin. While many contemporary high-quality RCTs identify significant survival gains for patients, trial design has shifted in recent years toward using non-survival (often unvalidated) primary endpoints and/or small effect sizes. These alternative endpoints focus on tumor measurements rather than overall survival or quality of life; while sometimes appropriate, the oncology community "...must avoid the temptation to measure what we can count instead of measuring what matters."

Finally, we must recognize the financial forces shaping cancer care and research. The pharmaceutical industry now funds more than 90% of RCTs for systemic therapies. While many significant treatment advances come from industry-led RCTs, the industry now controls the research agenda. The pharmaceutical industry is the most profitable industrial sector globally; cancer drugs are major contributors to these revenues, as the industry has massively shifted towards developing cancer drugs. Besides funding trials, the industry also supports clinicians, research networks, patient organizations, advocacy groups, and even hospitals, creating a complex network of incentives not necessarily aligned with patient and societal needs. For RCTs to answer questions that matter to patients, significant reinvestment in academic cooperative trial groups by government funders and healthcare payers is needed.

While there are many reasons to encourage patient participation in cancer RCTs, Iskander et al.'s study demonstrates that decision-making between patient and oncologist should not be influenced by the notion that trial participation alone provides benefits. As described in this issue by Shalowitz and Miller, the mantra that “trial participation is the best treatment option” needs to be retired. This argument is particularly problematic for patients near the end of life who might otherwise choose to focus on palliative care and symptom management but feel the familial and societal pressure to “keep fighting.”

Well-designed RCTs must remain the cornerstone of advances in cancer care. Pragmatic trial designs addressing questions that matter most to patients and including patients representative of the general population will provide greater access to RCTs for those wishing to participate, allow researchers to answer questions more quickly, and reduce the efficacy-effectiveness gap. Trials should carefully consider selected endpoints to ensure that, when possible, overall survival and quality of life are prioritized over surrogate measures. To maximize the resources invested in research, honor the efforts of trial participants, and improve care for the next generation, the oncology community must ensure we conduct well-designed RCTs that evaluate and report on outcomes that matter to patients.