"Por qué no recomendamos que las mujeres con cáncer de mama reciban tratamiento adyuvante con un inhibidor de CDK4/6"

 

Interesante artículo para el debate y la reflexión publicado en Journal of Clinical Oncology-ASCO

Autores: Ian F. Tannock, Qamar J. Khan, y Tito Fojo
Publicado en: Journal of Clinical Oncology
DOI: 10.1200/JCO-24-02683

---

El artículo expone una postura crítica sobre el uso de inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, abemaciclib y ribociclib) como tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama receptor hormonal positivo (ER+). Aunque estos fármacos han demostrado beneficios en pacientes con enfermedad metastásica, los autores argumentan que los ensayos clínicos que evalúan su uso en el contexto adyuvante presentan serias limitaciones que impiden recomendar su uso rutinario en este escenario.

Puntos principales del artículo:

1. Falta de beneficio clínico claro:
   Los ensayos PALLAS y PENELOPE-B con palbociclib no mostraron mejoría en la supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS). Los ensayos monarchE (abemaciclib) y NATALEE (ribociclib) sí reportaron mejoras en iDFS, pero sin diferencias significativas en la supervivencia global (OS) y con datos aún inmaduros.
2. Toxicidad significativa:
   Los tratamientos prolongados (2-3 años) causaron efectos adversos relevantes (fatiga, diarrea, alteraciones hepáticas, infecciones, etc.), afectando la calidad de vida de pacientes sin enfermedad activa. Además, una gran proporción interrumpió o redujo la dosis por toxicidad.
3. Costo elevado:
   El tratamiento completo cuesta entre $300,000 y $500,000 USD, lo que contribuye a una considerable toxicidad financiera.
4. Diseño deficiente de los estudios:
   No se garantizó tratamiento óptimo con CDK4/6 a los pacientes del grupo control que recayeron, lo que podría haber sesgado los resultados a favor del brazo experimental.
5. Sesgo por censura informativa:
   Las altas tasas de censura (pacientes sin datos de recurrencia o muerte) en los estudios monarchE y NATALEE comprometen la validez de los resultados. La falta de seguimiento adecuado puede haber distorsionado las curvas de supervivencia.
6. Potencial aceleración de la resistencia endocrina:
   Estudios como FELINE sugieren que el uso temprano de estos inhibidores puede promover resistencia a la terapia endocrina mediante vías de señalización alternativas.

Conclusión:
Los autores sostienen que los inhibidores de CDK4/6 no deben usarse como tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama ER+, dado que no se ha demostrado un beneficio claro en supervivencia a largo plazo, mientras que los riesgos de toxicidad física, emocional y financiera son considerables. Llaman a un diseño más riguroso de futuros ensayos clínicos y a priorizar la relación riesgo-beneficio, especialmente en pacientes con enfermedad potencialmente curable.

 

Los autores destacan que en los ensayos monarchE y NATALEE hubo un alto número de pacientes censurados (es decir, sin datos completos de recurrencia o supervivencia), lo que puede sesgar los resultados.

Ensayo	Grupo	% Censurados (iDFS)	Eventos iDFS (%)	% Censurados (OS)	Muertes (%)
monarchE (Abemaciclib)	Experimental	~9.2%	~11.7%	~9.8%	7.4%
	Control	~8.0%	~17%	~9.2%	8.3%
NATALEE (Ribociclib)	Experimental	~19.4%	~8.3%	~16.1%	4.1%
	Control	~23.5%	~10.4%	~21%	4.7%

📌 Punto clave: En ambos ensayos, hay más pacientes censurados que la diferencia absoluta en eventos o muertes entre grupos, lo que pone en duda la solidez estadística de los resultados. Además, muchos censurados en el grupo experimental abandonaron por toxicidad, lo cual introduce sesgo por censura informativa.

---

🧪 Críticas específicas por ensayo clínico

1. PALLAS y PENELOPE-B (Palbociclib)

• Resultado: No hubo mejoría en iDFS.
• Comentario: Estos estudios tuvieron bajo nivel de censura y sus resultados negativos fueron claros. Sirven de contraste con monarchE y NATALEE.

2. monarchE (Abemaciclib)

• Duración del tratamiento: 2 años.
• Resultados: Mejora en iDFS (~6% a 4 años), pero sin beneficio significativo en OS (diferencia <1%).
• Problemas señalados:
• Alta toxicidad: >60% interrumpieron tratamiento; >40% redujeron dosis.
• 2 muertes probablemente relacionadas al tratamiento.
• Ausencia de información sobre tratamiento post-recaída para el grupo control.
• Censura del 9%-10% en los análisis de iDFS y OS.

3. NATALEE (Ribociclib)

• Duración del tratamiento: 3 años.
• Resultados: Mejora modesta en iDFS; OS aún inmadura.
• Problemas señalados:
• Se redujo la dosis inicial por toxicidad.
• 31% de los pacientes discontinuaron ribociclib.
• 25 muertes sin progresión en grupo experimental vs 16 en control.
• Más de 900 pacientes con estado vital desconocido al cierre del análisis.
• Alta censura (hasta 23.5% en control), lo que puede ocultar eventos o sesgar resultados.

---

⚠️ Conclusión del análisis técnico

Los autores argumentan que la aparente eficacia de abemaciclib y ribociclib como tratamientos adyuvantes podría deberse más a sesgos metodológicos (como la censura informativa) que a un verdadero beneficio clínico. Además, la ausencia de datos sobre tratamiento post-progresión para el grupo control representa una falla ética y científica significativa.