"CENSURA DIFERENCIAL". ¿ES TANTO EL BENEFICIO DE LOS ENSAYOS DE QT + INMUNO EN CÁNCER UROTELIAL?
Reanálisis de los ensayos de quimio + inmunoterapia en cáncer urotelial
JAMA acaba de publicar este estudio donde se revisan exhaustivamente los datos de los tres principales estudios de Quimioinmunoterapia en primera línea de Cáncer Urotelial. Concluyen que los beneficios pueden ser menores de los reportados habiendo sesgos de censura importantes.
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2829449
A continuación un resumen en español:
Introducción
El carcinoma urotelial avanzado ha sido tratado tradicionalmente con quimioterapia basada en platino. Sin embargo, en los últimos años, la combinación de inmunoterapia con quimioterapia ha sido estudiada como una posible estrategia de tratamiento para mejorar la supervivencia de los pacientes.
Este artículo analiza tres ensayos clínicos fase 3 que investigaron la combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con quimioterapia basada en platino como primera línea de tratamiento para el carcinoma urotelial avanzado:
- IMvigor130 → Evaluó atezolizumab + quimioterapia.
- KEYNOTE-361 → Evaluó pembrolizumab + quimioterapia.
- CheckMate901 → Evaluó nivolumab + quimioterapia.
Todos estos estudios analizaron la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) de los pacientes. Aunque los tres ensayos mostraron mejoras en la PFS, solo CheckMate901 informó un beneficio significativo en la OS, lo que llevó a la aprobación de nivolumab como tratamiento de primera línea para el carcinoma urotelial avanzado.
El problema identificado por los autores es que estos resultados pueden haber sido influenciados por censura diferencial, un sesgo que puede alterar la interpretación de los datos de supervivencia en ensayos clínicos.
Objetivo del estudio
Este estudio busca determinar si la censura diferencial explica las diferencias en los resultados de los tres ensayos clínicos mencionados. La censura diferencial se produce cuando los pacientes abandonan el estudio de manera desigual entre los grupos de tratamiento, afectando las comparaciones entre los mismos.
Los autores plantean que, en los ensayos abiertos (KEYNOTE-361 y CheckMate901), los pacientes del grupo de solo quimioterapia pudieron abandonar el estudio para recibir otras opciones terapéuticas, generando un sesgo en favor del grupo experimental.
Para evaluar esta hipótesis, se realizó un análisis de censura diferencial utilizando curvas de Kaplan-Meier, identificando y corrigiendo los efectos de la censura en los grupos de tratamiento y control.
Metodología
El estudio empleó un análisis comparativo de los tres ensayos clínicos mediante los siguientes métodos:
- Extracción y reconstrucción de curvas de Kaplan-Meier para PFS y OS.
- Cálculo de tasas de censura diferencial en cada grupo del estudio.
- Análisis de sensibilidad para ajustar los efectos de la censura y verificar si el beneficio observado en los estudios se mantenía después de estos ajustes.
Se definió como CENSURA DIFERENCIAL cualquier diferencia significativa en la tasa de pacientes que abandonaron el ensayo antes de la progresión de la enfermedad o la muerte en cada grupo de tratamiento.
Resultados
1. Diferencias en la censura entre los ensayos
- En IMvigor130, no se detectó censura diferencial significativa.
- En KEYNOTE-361 y CheckMate901, se encontró un exceso de censura superior al 30% en los grupos de solo quimioterapia.
- Este hallazgo sugiere que más pacientes del grupo de quimioterapia abandonaron los ensayos antes de tiempo, posiblemente para buscar tratamientos alternativos.
2. Impacto en la supervivencia libre de progresión (PFS)
- Antes del ajuste, los ensayos mostraban un beneficio en la PFS para la combinación de inmunoterapia y quimioterapia.
- Tras ajustar por censura diferencial, este beneficio desapareció en KEYNOTE-361 y CheckMate901.
- Esto sugiere que la censura diferencial influyó en la percepción de un beneficio en la PFS que no era real.
3. Impacto en la supervivencia global (OS)
- En CheckMate901, el análisis inicial mostró un beneficio significativo en la OS con nivolumab (HR = 0.77, p = 0.01).
- Sin embargo, después de ajustar por censura diferencial, el beneficio desapareció (HR = 0.95, p = 0.64).
- Este hallazgo sugiere que la OS en CheckMate901 pudo estar sobreestimada debido a la censura diferencial.
Concepto de "censura por inferioridad percibida"
Los autores introducen el término "censura por inferioridad percibida", que describe un fenómeno en ensayos abiertos donde los pacientes saben a qué grupo han sido asignados. Si sienten que están recibiendo un tratamiento menos efectivo, pueden abandonar el estudio para recibir otro tratamiento, lo que introduce un sesgo en favor del grupo experimental.
En este caso, en KEYNOTE-361 y CheckMate901, los pacientes que recibían solo quimioterapia podrían haber abandonado el estudio más frecuentemente que los del grupo de inmunoterapia, sesgando la comparación a favor del tratamiento experimental.
Discusión
Los resultados del estudio sugieren que la censura diferencial puede haber sesgado los resultados de CheckMate901 y KEYNOTE-361. La pérdida de pacientes en el grupo de solo quimioterapia en estos ensayos abiertos hizo que los datos favorecieran artificialmente la combinación con inmunoterapia.
Implicaciones clínicas y regulatorias
Posible sobrestimación de la eficacia de nivolumab
- La aprobación de nivolumab se basó en los resultados de CheckMate901, pero el beneficio en OS desaparece tras corregir la censura diferencial.
- Esto plantea dudas sobre si nivolumab realmente mejora la supervivencia en carcinoma urotelial avanzado.
Importancia de los ensayos doble ciego
- IMvigor130 fue un estudio doble ciego y no mostró censura diferencial, lo que indica que el diseño del estudio influye en la calidad de los datos.
- Los ensayos abiertos pueden generar sesgos que afectan las decisiones regulatorias.
Recomendaciones para futuros ensayos clínicos
- Se deben implementar análisis de sensibilidad obligatorios para detectar censura diferencial.
- Las agencias regulatorias deberían considerar factores como el diseño del estudio y el nivel de censura antes de aprobar nuevos tratamientos.
Las CONCLUSIONES de los autores son:
- La censura diferencial explica las inconsistencias entre los ensayos clínicos evaluados.
- La OS observada en CheckMate901 podría no ser real, ya que desaparece al ajustar por censura diferencial.
- Los ensayos abiertos son más propensos a censura por inferioridad percibida, lo que puede sesgar los resultados a favor del tratamiento experimental.
- Las agencias regulatorias deben considerar estos hallazgos al evaluar nuevos tratamientos para el cáncer urotelial.
Este estudio plantea serias dudas sobre la validez de la aprobación de nivolumab y resalta la necesidad de mejorar la metodología de los ensayos clínicos para evitar sesgos que puedan influir en decisiones terapéuticas y regulatorias.
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